打败看不见的敌人,人类需要一双“慧眼”
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来源:胖女王@kn12516888 8/19/2020 10:34:00 AM
病毒之可怕,在于无形 面对这个看不见的“敌人” 人类历史的很长一段时间都苦无良策 而今天,在冷冻电镜的“火眼金睛”之下 病毒能以三维结构的形态 直观展现在科研人员眼前 从而加速疫苗研究 为抗疫争取了宝贵时间 3月4日,美国著名的《科学》杂志发表了一篇题为《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》的研究论文,揭开新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。 这篇论文来自西湖大学研究员周强团队,通过冷冻电镜技术,首次成功解析新型冠状病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构,以及新型冠状病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构,因而受到了国际科学期刊的认可。 这次是世界上首次解析出ACE2的全长结构,为新冠病毒的研究提供了重要的基础。而在其背后,作为生物大分子的结构研究的重要手段,冷冻电镜技术,就像是人类对抗病毒的一双智慧的双眸,让病毒露出“原型”。 电镜科研的四大挑战 冷冻电镜的发明者之一、2017年诺贝尔化学奖获得者Jacques Dubochet,在1970年代用电子显微镜研究水在各种冷冻条件下的结构时,可能没想到,他的研究会成为结构生物学广泛应用的实验方法。 冷冻电镜本质上是电子散射机制,基本原理就是把样品冻起来然后保持低温放进显微镜里面,利用相干的电子作为光源对分子样品进行测量,透过样品和附近的冰层,透镜系统把散射信号转换为放大的图像在探测器上记录下来,最后进行信号处理,得到样品的三维结构。 由于这项技术可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品,如生物、高分子材料等,所以被很多科研院所作为一种必备的研究手段。 清华大学生命科学学院生物计算平台主管杨涛认为:冷冻电镜目前在科研方向的挑战有四个,分别是:数据管理的挑战,科研进度的挑战,实验风险的挑战和快速试错的挑战。 1 数据管理的挑战 源于超量的数据,在最大化压缩的前提下,每天大约会产生4个TB的数据量,而为了发挥计算设备的最大效率,都是365天无休的工作,一年下来的数据量总体就非常惊人,也给数据管理带来巨大挑战。 2 科研管理的挑战 因为冷冻电镜技术已经备受认可,所有的科研机构都调集了资源进来,希望抢占高地,所以存在抢时间效率的问题,哪怕比别人慢半天也丢掉了首发的价值。 3 实验风险的挑战 因为这是一个非常长期的实验流水线,任何中间环节都存在风险,一旦风险无法及时解决,整个系统的产出就会大打折扣。 4 快速试错的挑战 任何技术风险都是可以解决的,但是加上时间限制的话,快速解决问题的能力就尤为关键。 清华大学做的最有特色的就是快速试错,将整个实验的生命周期压得非常短。如果说每个单位科研人员的水平是接近的,那么每次试错的迭代速度更快一点,产出就一定会更高。包括西湖大学的两个电镜中心,也是清华大学辅助建设的,在快速试错方面也做得非常好。 杨涛说。好在这些难题,都可以通过技术手段的来加以解决。 三维重构的难题与解决之道 诞生于上个世纪70年代的冷冻电镜技术,其实经历了一个长期的发展,直到2013年才做到突破,使传统X射线、传统晶体学长期无法解决的许多重要大型复合体及膜蛋白的原子分辨率结构,一个个被迅速解决。 正因为冷冻电子显微镜的自动化、分辨率、直接电子探测技术以及高性能图像处理技术的大幅提高,越来越适合分析大的难以形成三维晶体复合体的三维结构,如膜蛋白以及病毒和蛋白质-核酸复合物等。对新冠病毒的研究突破,就是一个典型的例证。
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