朝廷任命邓艾为长水校尉。并因为他打败文钦等一系列战功，进封为方城乡侯，代行安西将军职务。同年七月，蜀卫将军姜维乘大将军司马师病亡，督车骑将军夏侯霸、征西大将军张翼等数万人攻魏。八月，到达枹罕(今甘肃临夏东北)，遂向狄道(今甘肃临洮)进军。征西将军陈泰命雍州刺史王经率所部进驻狄道，待他率主力自陈仓(今陕西宝鸡东)到达后，再钳击蜀军。王经不俟陈泰军至即擅击蜀军，先后败于故关(今甘肃临洮北)、洮西，大部伤亡或逃亡，残部万人还保狄道。姜维乘胜围狄道城。大将军司马昭命邓艾出任安西将军，与陈泰并力抗击蜀军，并遣太尉司马孚为后援。陈泰与邓艾军会合后，分三路进至陇西，避开蜀军，出其不意地绕过高城岭(今甘肃渭源西北)，进至狄道东南山上，燃火击鼓与城内联络，守军见援军至，士气大振。姜维督军沿山进攻，被魏军击退。陈泰扬言截断蜀军退路，蜀军震恐，遂于九月二十五日撤军退走钟堤(今甘肃临洮南)，狄道之围遂解。于是，朝廷任命邓艾为安西将军，假节，兼任护东羌校尉。此时，魏军多数人认为姜维已经力竭，不可能再出兵北向。邓艾却不这样认为。他指出：“洮西之败，非小失也。破军杀将，仓廪空虚，百姓流离，几于危亡。今以策言之，彼有乘胜之势，我有虚弱之实，一也。彼上下相习，五兵犀利，我将易兵新，器杖未复，二也。彼以船行，吾以陆军，劳逸不同。三也。狄道、陇西、南安、祁山，各当有守，彼专为一，我分为四，四也。从南安、陇西，因食羌谷，若趋祁山，熟麦千顷，为之县饵，五也。贼有黠数，其来必矣。”分析了以上情况后，他断言姜维还会伺机进犯，加紧备战。甘露元年(256年)六月，蜀大将军姜维与镇西将军胡济约定在上邦(今甘肃天水)会合。七月，姜维率先出兵祁山(今甘肃东南部山地)，闻邓艾有备，乃改从董亭(今甘肃武山南)攻南安(今甘肃陇西东南)。邓艾则率军抢占武城山(今甘肃武山西南)据险拒守，与之相持。姜维见地利已失，强攻不克，乃于当夜渡渭水东进，沿山路进取上邽。两军战于段谷(今甘肃天水西南)。胡济失期未至。邓艾大败蜀军，蜀军士卒溃散，死伤甚众。姜维败归，自请贬为后将军。此战，邓艾战前料敌准确，战中因机制变，始终掌握着战役主动权，为后世防御作战留下了宝贵经验。同年，魏帝下诏褒奖邓艾，诏曰：“逆贼姜继连年狡黠，民夷骚动，西士不宁。艾筹画有方，忠勇奋发，斩将十数，馘首千计；国威震于巴、蜀，武声扬于江、岷。今以艾为镇西将军、都督陇右诸军事，进封邓侯，分五百户封子忠为亭侯”(《三国志·魏书·邓艾传》)。甘露二年(257年)五月，魏将诸葛诞联合东吴在淮南起兵反司马昭。司马昭调关中兵力东下讨伐诸葛诞。蜀大将姜维乘机攻魏秦川(渭水流域)。十二月，姜维率兵数万出骆谷(今陕西周至西南)，到达沈岭(今陕西周至南)。当时，魏在长城(今陕西周至南)积存大量军粮，且防守薄弱。邓艾(时为安西将军)和征西将军司马望恐姜维袭夺长城，立即合军据守。姜维军进至芒水，依山为营。邓艾、司马望率军近水筑寨。蜀军多次挑战，邓艾、司马望坚守不出，两军长期对峙。次年三、四月间，姜维闻诸葛诞败亡，只得引军而还。邓艾因功升任征西将军，前后共增食邑六千六百户。 景元三年(262年)十月，蜀大将军姜维起兵再度攻魏，攻入洮阳境。邓艾率兵迎战。邓艾分析，姜维悬师远征，战线长，给养困难，难以持久。于是，抢占有利地势，在洮阳以东的侯和(今卓尼东北)设阵，以逸待劳，阻击蜀军，双方激战后，魏军发起反击，蜀军大败，损失严重。姜维只得退往沓中(今甘肃舟曲西北)。此后，蜀军实力大减，转为被动防御态势。同年，总揽朝政的大将军司马昭制定先灭蜀再顺江灭吴的战略，任命司隶校尉钟会为镇西将军前往关中整军备战。景元四年(263年)八月，魏军兵分三路伐蜀：征西将军邓艾率兵3万余人，由狄道(今甘肃临洮)进军，以牵制蜀大将军姜维驻守沓中(今甘肃舟曲西北)的主力；雍州刺史诸葛绪率3万余人，进攻武都(今甘肃成县西北)，以切断姜维退路；钟会率主力10余万人，欲乘虚取汉中，然后直趋成都。以廷尉卫权为镇西军司马，持节监邓艾、钟会军事。由大将军司马昭统一调度指挥。蜀军派右车骑将军廖化率军往沓中增援姜维；左车骑将军张翼等前往阳安关口拒守。令汉中诸将放弃汉中外围据点，收缩兵力退保汉城(今陕西勉县东)、乐城。由于蜀军未对咽喉险道斜谷、骆谷、子午谷严加防守，被魏魏兴太守刘钦占领。钟会遂几路并进，直入汉中，留2万人围汉、乐二城，自率主力直下阳安关口，斩蜀将傅佥，收降蒋舒，继克关城(今陕西阳平关)，长驱南下。邓艾命天水太守王颀直攻姜维营地，命令陇西太守牵弘等人邀击姜维的前部，而命令金城太守杨欣进击甘松。姜维闻钟会等部已入汉中，知汉中难保，急摆脱邓艾，退往阴平。杨欣等人追击，直到疆川口，双方大战，姜维败退，为抢先占桥头(阴平东南)的诸葛绪所阻。姜维从孔函谷佯作向北欲绕道而东，作出出兵攻击诸葛绪后部的样子，诱使诸葛绪离开桥头三十里向北堵击时，姜维乘机迅速通过桥头，与廖化、张翼等合兵，据守剑阁。诸葛绪赶去阻截，差了一天，没有赶上。邓艾进至阴平，欲与诸葛绪合兵南下。诸葛绪不从，领军东向靠拢钟会。钟会欲专军权，诬告诸葛绪畏敌不前，将其押回治罪，随即统领大军南下，被姜维阻于剑阁。剑阁素有“一夫当关，万夫莫开”之称，姜维凭险据守，钟会攻剑阁不下，无计可施。时魏军因军粮不继，钟会准备退兵。邓艾上书说：“今贼摧折，宜遂乘之，从阴平由邪径经汉德阳亭趣涪，出剑阁西百里，去成都三百余里，奇兵冲其腹心。剑阁之守必还赴涪，则会方轨而进。剑阁之军不还，则应涪之兵寡矣。军志有之曰：‘攻其无备，出其不意。’今掩其空虚，破之必矣”(《三国志·魏书·邓艾传》)。 十月，邓艾趁姜维被钟会牵制在剑阁，率军自阴平沿景谷道东向南转进，南出剑阁两百多里，钟会也派部将田章等跟进。邓艾率军攀登小道，凿山开路，修栈架桥，鱼贯而进，越过7百余里无人烟的险域。山高谷深，至为艰险。途中，粮运不继，曾多次陷入困境。部队走到马阁山，道路断绝，一时进退不得，邓艾身先士卒，用毛毡裹身滚下山坡。邓艾率军出其不意地直抵江油，迫降守将马邈。蜀国卫将军诸葛瞻(诸葛亮子)从涪城回到绵竹，列阵等待邓艾。邓艾派其子邓忠攻打诸葛瞻的右翼，司马师纂攻其左翼。邓忠、师纂失利，退回，对邓艾说：“贼未可击。”邓艾大怒，说：“存亡之分，在此一举，何不可之有”(《三国志·魏书·邓艾传》)？大声叱责二将，并要将其斩首。二将策马奔回，挥军再战，邓艾也亲临督战，终大破蜀军，遂克绵竹，斩蜀将诸葛瞻及尚书张遵等人。绵竹陷落后，蜀军全线崩溃。邓艾乘胜进击，一鼓作气攻陷雒县(今四川广汉北)，逼近成都。蜀后主刘禅惊恐失据，感到大势已去，在主降派劝导下，派人送上皇帝的印绶，并写信到邓艾那里请降。邓艾率军入成都，蜀汉灭亡。刘禅又派人去前线命令姜维等投降，姜维等得到命令，便到钟会军中投降。此战，邓艾趁两军主力相持之际，率偏师出奇兵，进行大纵深迂回穿插，绕过蜀军的正面防御，直捣蜀都成都，创造了中国战争史上著名的奇袭战例。邓艾入成都，刘禅率领太子、诸王、群臣六十多人绑住自己、抬棺至军营拜见。邓艾手执符节，解开绑缚，焚烧棺材，接受投降，并宽恕了他们。邓艾约束部众，进城后，没有发生抢掠。他安抚投降的人员，使他们复任旧业，受到蜀人的拥护。魏灭蜀之战，是结束自东汉末年以来分裂局面，重新实现中国统一的重要步骤。灭蜀之役，邓艾之功不可没。在巨大胜利面前，邓艾头脑有些不冷静。他擅自循东汉将军邓禹以前作法，以天子的名义，任命大批官吏。他拜刘禅行骠骑将军、蜀太子为奉车都尉、诸王为驸马都尉；对蜀国群臣，则根据其地位高低，或任命他们为朝廷官员，或让他们领受自己属下的职务。邓艾任命师纂兼领益州刺史，任命陇西太守牵弘等人兼领蜀中各郡郡守。派人在绵竹把作战中死亡的战士跟蜀兵死者一起埋葬，修筑高台作为京观，用以宣扬自己的武功。邓艾建此大功，深感骄傲，并且常常显示夸耀，引以为荣。他曾对蜀国士大夫们说：“诸君赖遭某，故得有今日耳。如遇吴汉之徒，己殄灭矣。”他还说：“姜维自一时雄儿也，与某相值，故穷耳”(《三国志·魏书·邓艾传》)。有识之士见他如此矜夸，背地里往往嘲笑他。